肿瘤疫苗的复兴

曾经跌落谷底的肿瘤免疫“终极武器”，正以更科学的姿态卷土重来。
20多年前，癌症疫苗承载着攻克肿瘤的厚望，环球超百款子目同时推进。然而，如许的光辉并未连续太久。
2010年，首款获批的癌症治疗性疫苗Provenge，由于没能带来颠覆性的疗效，销量不佳，终极昏暗收场，其研发公司Dendreon也因此停业。
Provenge没能领导癌症疫苗走向新纪元，更遗憾的是，其时整个范畴受限于缺乏抱负抗原、难以突破免疫克制等焦点题目，大部门肿瘤疫苗产物在临床三期纷纷失败。到2015年，留在临床阶段的肿瘤疫苗已寥若晨星。
现在，这一寂静已久的赛道正迎来真正的复兴。
在近两年的AACR大会上，多款癌症疫苗的研究数据会合表态。最亮眼的莫过于mRNA肿瘤疫苗，mRNA-4157、BNT122等疫苗已进入3期临床；其他范例的癌症疫苗如AV-GBM-1、ELI-002等也在玄色素瘤、胶质母细胞瘤乃至难治性等多种实体瘤中崭露锋芒。
从抗原精准发掘到差别技能门路、团结疗法的突破，曾被放弃的门路正被重新铺就。
但这一次，这场复兴，不但为技能正名，更要答复一个关键题目：癌症疫苗可否成为下一代肿瘤免疫疗法的新支柱？
/ 01 /不停突破治疗界限
十余年寂静后，多个癌症疫苗希望不停，重磅临床数据接连公布。
起首是mRNA疫苗的领跑。自2022年Moderna和默沙东提出利用mRNA疫苗可以加强常用于治疗癌症的免疫加强药物的作用以来，便得到了人们广泛的关注。
2023年AACR年会上，Moderna与默沙东团结开辟的个体化mRNA癌症疫苗mRNA-4157，在玄色素瘤2期临床中，团结K药将患者无复发生存期（RFS）明显延伸，团结组和对照组分别为83.4%和77.1%，18个月RFS率分别为78.6%和62.2%，且耐受性精良，没有新增免疫相干不良变乱。
这表明，mRNA-4157和K药联用在临床上有明显改善。其时默沙东的研究实行室肿瘤学早期开辟高级副总裁Eric Rubin博士表现，“这是一项了不得的成绩，我真的很自大能到场此中。”
现在，mRNA-4157针对玄色素瘤和非小细胞肺癌的顺应症已经推进至临床3期，有望成为首款上市的mRNA癌症疫苗。
BioNTech亦有多个mRNA肿瘤疫苗项目进入临床2期。希望最快的BNT111，最新2期已宣告到达重要尽头，开端效果表现：与汗青对照组相比，BNT111与再生元Libtayo团结治疗明显进步了玄色素瘤患者ORR，而且这种进步具有统计学明显性，而次要尽头（缓解连续时间、疾病控制率等）尚未成熟，必要进一步跟踪。
这场复兴不但属于mRNA肿瘤疫苗，还涉及多种疫苗范例；玄色素瘤之外，多个癌种治疗也正迎来突破。
以DC疫苗为例，其通过体外分离树突状细胞，荷载肿瘤抗原，并举行相应处置惩罚加强其免疫刺激本领，回输至患者体内，通过引发肿瘤特异性免疫反应举行肿瘤治疗。
DCVax-L在胶质母细胞瘤（GBM）的3期临床试验中，让新诊断患者中位总生存期延伸至19.3个月，复发后生存期延伸至13.2个月。
同为DC疫苗的DOC1021在1期临床中，使GBM患者的一年生存期到达88%（传统治疗不敷60%），且有受试者存活时间超两年。
再好比肽类疫苗，这种疫苗基于肽（由氨基酸构成的卵白质），可在淋巴结中诱导针对致癌细胞的免疫反应。Elicio Therapeutics研发的ELI-002在治疗方面显现出开端潜力。
1期临床数据表现，在mKRAS微残留的和结直肠癌患者中，ELI-002可连续诱导CD4+与CD8+ T细胞反应，67%患者出现抗原扩散，且高T细胞应答组的无复发生存和总生存均明显优于低应答组。
只管临床尚在早期，但对于“癌中之王”来说，出现T细胞反应已经是“进步了一大步”。除了，ELI-002即用型的特点也支持其在多种表达KRAS突变的肿瘤范例中的广泛开辟。
别的，针对淋巴瘤等血液肿瘤，也有疫苗进入临床试验阶段，有望通过精准调控免疫体系改变传统治疗的范围性。
差别技能门路在多种癌种中“多点着花”，标记着癌症疫苗从边沿重回主流，资源也正以亘古未有的速率回流，为其复兴添砖加瓦。
/ 02 /全链条的革新进步
癌症疫苗的复兴，不是某一项技能的单点发作，而是一场“从辨认肿瘤到激活免疫”的全链条革新。
肿瘤疫苗本质上是抗原抗体激活反应，以是肿瘤疫苗若想让免疫体系认出并攻击肿瘤，第一步是精准找到肿瘤的“身份标识”——抗原。
已往，抗原辨认的含糊与肿瘤的高度异质性，让免疫体系经常找不到、打禁绝。现在，借助新一代测序与AI算法，研发职员可以在极短时间内从患者肿瘤的数百上千个基因突变中，筛选出最有大概被免疫体系辨认的新抗原，实现对每位患者的个体化定制。
Moderna的mRNA-4157即基于此实现个体化计划。简朴来说，其通过NGS测序分析找到患者癌细胞独有的基因突变，使用AI算法进一步对肿瘤抗原举行排序，联合突变基因致癌性、亲和力等因素盘算免疫原性。
精准靶点的得到，为疫苗的有用递送与免疫激活奠基了底子。
而对于突变谱系相似或靶点稳固的癌种，又可以通过“共享抗原”计谋，用固定组合的非突变肿瘤抗原覆盖绝大多数患者，从而摆脱每例都要重新计划的限定。
好比BioNTech的BNT111编码了NY-ESO-1、MAGE-A3等在90%以上玄色素瘤患者中出现的肿瘤相干抗原。如许的计划则依靠于FixVac技能，该技能由mRNA编码的非突变肿瘤抗原的固定组合构成，也就是分列组合。
BNT111之外，BioNTech开辟了针对头颈鳞状细胞癌的BNT113，及编码6种差别抗原的BNT116，用于治疗非小细胞肺癌。
精准锁定抗原后，怎样让疫苗安全抵达且稳固激活免疫细胞，成了下一个关卡。
已往，mRNA易被体内酶分解、DNA难进入细胞、多肽激活免疫的本领弱，纵然是已获批的DC肿瘤疫苗Provenge也面暂时效性题目。
针对这一点，新冠疫苗验证的脂质纳米颗粒（LNP）技能，很大水平上推动了mRNA肿瘤疫苗的进步，而最新的研究表现，LNP包裹已经乐成应用在DNA疫苗中。
LNP突破了载体技能瓶颈，现在，环球仍在举行着递送体系的革新研发。
在辅助工具中，佐剂的应用，进一步放大了免疫反应的效力。Elicio的ELI-002给多肽疫苗加了AMP-CpG佐剂，像导航一样把疫苗引向淋巴结，激活T细胞的服从翻了数倍。
不但云云，高容量质粒、多抗原载荷等计划，让复瘤的多重靶点得以一次性覆盖，大幅进步了免疫反应的广度与强度。以DNA疫苗GNOS-PV02为例，其借助高容量质粒一次可靶向个体化筛选后的80种抗原。对大多数的肝癌患者来说，如许的数目充足覆盖全部新抗原。
技能财产链不停进步的同时，临床研发计谋的升级，也为癌症疫苗的复兴提供了极大助力。
纵然疫苗精准、高效，但面临“调皮”的肿瘤，尤其是那些会营造免疫克制微情况的“冷肿瘤”，单一疗法仍显乏力。于是，团结计谋成了破局关键。
放化疗可以或许开释更多的肿瘤抗原，让疫苗实现多靶点可打。如ELI-002团结化疗后，患者67%出现抗原扩散，让后续的疗效再上一个台阶。
而在另一种团结计谋中中，疫苗则充当先头队伍，负责激活免疫细胞，PD-1排除肿瘤的免疫刹车，典范如前文提到的mRNA-4157与K药的联用。
从精准辨认抗原，到高效递送激活，再到智能加快与协同作战，这一系列技能的环环相扣，让癌症疫苗实现了临床的突破，这正是驱动整个范畴复兴的底层逻辑。
/ 03 /怎样把握将来
癌症疫苗当前的发展无疑让人欣喜，但要真正成为肿瘤治疗的主流本领，仍需超过三大关卡。
起首是疗效简直定性验证。
只管重磅希望不停，但癌症疫苗作为前沿技能，仍必须面临九死一生的客观规律。
就在8月11日，IO Biotech公布其多肽癌症疫苗Cylembio团结PD-1治疗玄色素瘤的3期临床失败，团结疗法虽有临床获益，但未达统计学明显性。
作为一种免疫调治型疫苗，Cylembio基于T-win技能平台研发而来，目标是激活反调控T细胞，对肿瘤部位的调控细胞（包罗肿瘤细胞）作出反应，调治微情况并诱发局部炎症。
此前，IO Biotech对该疫苗寄予厚望，以为有望为玄色素瘤的治疗带来颠覆性改变，但临床未能到达重要重点。
不外，IO Biotech仍筹划与FDA沟通后续上市事件，由于其从一个亚组效果中看到了盼望：对371名先前未担当过抗PD-1治疗的患者的PFS举行过后分析，这些患者的标称p值为0.037。
如许的亚组数据可否为IO Biotech带来荣幸尚不可知，但已经明白的是，纵然是如玄色素瘤这类“热肿瘤”，个体间免疫原性差别仍大概影响团体疗效信号。
如许的题目会在免疫原性较弱的冷肿瘤，如、乳腺癌上进一步放大。
光荣的是，面临办理“冷肿瘤”免疫原性低、难以激活免疫反应的焦点题目，测序+AI的个体化治疗大概能提供更精准的疫苗计谋。
这一计谋已在怀念斯隆凯瑟琳癌症中央团结BioNTech、Genentech的1期临床中得到验证，颠末筛选得到个体化mRNA新抗原疫苗团结手术、PD-L1抗体及化疗，可诱导寿命长达数年的CD8+ T细胞。
不但云云，研究还发现功能性的CD8+ T细胞可以或许明显延伸无复发生存期，随访近3年仍保持高频效应功能，表现其有望延缓乃至制止肿瘤复发。
其次是贸易化落地及遍及。
个体化疫苗本钱高、制备复杂，需依靠AI+主动化连续降本；而肽类疫苗等虽有即用型上风，给药负担小于必要为每位患者定制的mRNA疫苗，但思量到mRNA疫苗的顺应性和高效性，肽类疫苗不太大概完全代替其潜力。
除此之外，通用型疫苗也正在成为新的研发趋势。7月，佛罗里达大学研究团队在《Nature Biomedical Engineering》发表的一项动物研究结果，引发了环球关注。
他们计划出一种基于mRNA平台、并非靶向特定肿瘤抗原，而是激活满身免疫反应的“通用癌症疫苗”。在多种小鼠癌症模子中，该疫苗不但进步了免疫查抄点克制剂的疗效，乃至在部门试验中单药即可扫除实体瘤。
这意味着，其有大概冲破传统癌症疫苗找靶点的路径，转而通过诱导病毒样免疫状态，使身材自觉对肿瘤细胞产生免疫攻击。
只不外，相比个性化疫苗，后者仍需在临床中证实其战斗力。最焦点的题目在于非特异性激活是否充足安全与长期？
究竟，广谱激活自己就大概引发体系性炎症或自身免疫风险，同时癌症的复杂异质性大概减弱通用计谋的广泛性。
末了是防备性延伸。
从定位来看，治疗性疫苗还是现阶段的主战场，但其向防备性范畴延伸的趋势已渐渐显现。
现有的防备肿瘤疫苗，如HPV、HBV都是病毒载体疫苗或如T-VEC这类溶瘤病毒疫苗。在更广泛的肿瘤防治中，题目变得复杂。一方面，肿瘤高度异质性要求高度个性化计谋，另一方面，安全性和有用性必须通过大规模临床验证，如安在防备性场景下均衡风险与收益，更是一个敏感且关键的议题。
就在不久前，美国卫生部公布叫停22项mRNA研发项目，并指出公众对其安全性提出质疑，这预示着mRNA疫苗大概前路崎岖。
总体而言，癌症疫苗的复兴为肿瘤免疫治疗开发了新路径，曾经的“终极武器”终于有望兑现答应。
只管这条路依然艰巨，但值得光荣的是，科学不会制止进步。