西湖大学最新Nature：发现“伟哥”抗肿瘤功效的免疫学机制 ...

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撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文作为专门的抗原呈递细胞，树突状细胞（DC）启动并维持的肿瘤免疫循环，对于有用的内源性和治疗性变更的抗肿瘤T细胞反应是不可或缺的，这必要携带抗原的树突状细胞连续从肿瘤微情 ...

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

作为专门的抗原呈递细胞，树突状细胞（DC）启动并维持的肿瘤免疫循环，对于有用的内源性和治疗性变更的抗肿瘤 T 细胞反应是不可或缺的，这必要携带抗原的树突状细胞连续从肿瘤微情况（TME）迁徙至肿瘤引流淋巴结（tdLN），以激活肿瘤特异性 T 细胞应答，从而启动并维持抗肿瘤免疫循环。

然而，从 TME 到 tdLN 的这段漫长路程，也大概被肿瘤可加以使用，从而实现肿瘤免疫逃逸。

2025 年 6 月 25 日，西湖大学周挺团队（博士生汤海潮和韦宗仿为共同第一作者）在 Nature 期刊发表了题为：Rescuing dendritic cell interstitial motility sustains antitumour immunity 的研究论文。

该研究发现，在肿瘤希望过程中，肿瘤引流淋巴结（tdLN）中迁徙型通例树突状细胞（mig-cDC）的数目渐渐降落。这种降落侵害了肿瘤特异性 T 细胞的初始激活以及随后向肿瘤微情况（TME）运送 T 细胞，从而导致肿瘤免疫逃逸。

通过体内全基因组 CRISPR 筛选，研究团队发现 PDE5 及其底物 cGMP（环磷酸鸟苷）是树突状细胞迁徙的关键调控因子。晚期肿瘤粉碎了树突状细胞中的 cGMP 合成，从而低落了其迁徙本领，而克制 PDE5 则可以或许规复 cGMP 程度，从而规复树突状细胞的迁徙本领。PDE5 克制剂西地那非，可以或许规复 mig-cDC 向 tdLN 的迁徙，并维持了抗肿瘤免疫。

总的来说，这些发现将树突状细胞（DC）的间隙迁徙本领与抗肿瘤免疫接洽起来，初次展现了在紊乱的肿瘤微情况（TME）中这种迁徙本领受损会促进肿瘤免疫逃逸，而加强这种迁徙本领则为以树突状细胞为中央的免疫疗法提供了有远景的方向。

一旦在构造中定植，树突状细胞（DC）就会随机地在其四周情况中移动，并作为移动的免疫哨兵征采抗原。在感知到伤害信号或炎症刺激后，树突状细胞会成熟并上调 CCR7 的表达。此中一小部门，包罗 1 型和 2 型通例树突状细胞（cDC1 和 cDC2），对淋巴管内皮细胞上的 CCL21 作出反应，并通过淋巴管迁徙到肿瘤引流淋巴结（tdLN），在那边它们被称为迁徙型通例树突状细胞（mig-cDC），它们与淋巴结驻留的 cDC 协同作用，启动强盛的肿瘤特异性 T 细胞活化。

从肿瘤微情况（TME）到肿瘤引流淋巴结（tdLN）的这段漫长路程，固然为 mig-cDC 提供了进一步成熟的机遇和细胞变乱，但也代表了肿瘤可加以使用以实现免疫逃逸的一个潜伏缺点。

作为一类可快速迁徙的白细胞，树突状细胞（DC）怎样将情况信号转化为细胞内变乱并敏捷调解其迁徙模式，现在尚不清晰。在三维（3D）构造中，树突状细胞接纳一种雷同阿米巴变形虫的迁徙模式，这种模式对整合素介导的粘着斑需求极小，从而可以或许使其敏捷变形并穿过构造。这一过程由肌动卵白-肌球卵白复合体和小GTPase 共同驱动，它们通过与细胞外基质的摩擦耦合产生向前的推进力。肌动卵白池和肌球卵白-II 活性不对称地和谐至细胞前端或后端，决定了树突状细胞是处于静态的抗原征采/处置惩罚阶段，照旧处于移动的活动阶段。

随着树突状细胞在构造中移动，其活动性会动态地顺应来自情况的生化信号（比方一氧化氮、细胞因子、趋化因子和生长因子）以及物理信号（比方基质硬度和限定）。然而，在杂乱的肿瘤微情况（TME）中，这些信号经常会受到干扰。肿瘤微情况（TME）诱导的变革怎样影响树突状细胞的间隙迁徙本领（interstitial motility）以及其对抗肿瘤免疫的影响，现在仍不清晰。

在这项最新研究中，研究团队聚焦于迁徙型通例树突状细胞（mig-cDC）以及它们在肿瘤希望过程中从肿瘤微情况（TME）到肿瘤引流淋巴结（tdLN）启动免疫循环的本领上。研究团队发现，随着肿瘤的发展，mig-cDC 在 tdLN 中的数目渐渐降落。

为了弄清晰这种降落的缘故原由，研究团队开辟了一种在体内对树突状细胞举行的全基因组 CRISPR 筛选，将这种降落与树突状细胞的间隙迁徙本领（interstitial motility）削弱接洽起来。详细来说，筛选效果表现，磷酸二酯酶家属成员 PDE5 是最明显的调控因子，敲除 PDE5 可以或许明显加强树突状细胞迁徙进入引流淋巴结，PDE5 发挥着降解细胞内 cGMP 的功能，而 cGMP 调控树突状细胞的迁徙本领。研究团队进一步发现，在肿瘤希望过程中，树突状细胞中 PDE5 表达程度并无明显变革，而是可溶性鸟苷酸环化酶（sGC，负责合成 cGMP）在晚期肿瘤中明显下调，从而导致树突状细胞内 cGMP 程度降落，使其间隙迁徙本领受损，进而限定了其向肿瘤引流淋巴结（tdLN）的迁徙。

NOS2-NO-sGC-PDE5 信号轴通过维持 cGMP 程度，决定树突状细胞迁徙本领

研究团队进一步证明，利用药物西地那非（Sildenafil）来克制 PDE5，可进步细胞内 cGMP 程度，从而规复树突状细胞的迁徙本领，进而加强抗肿瘤 T 细胞反应。别的，西地那非与抗 PD-1 单抗联用，可以或许进一步发挥协同抗肿瘤作用。研究团队通过树突状细胞条件性敲除或敲入 PDE5 的小鼠模子进一步证明，西地那非的抗肿瘤作用依靠于其在树突状细胞中的作用，而非直接作用于肿瘤细胞或其他免疫细胞。

西地那非克制结直肠癌小鼠模子的肿瘤生长并进步生存率

西地那非与抗PD-1联用，发挥协同抗肿瘤结果

这些发现突显了迁徙型通例树突状细胞（mig-cDC）及其间隙迁徙本领在维持有用抗肿瘤免疫中的关键作用。

更紧张的是，西地那非（俗称“伟哥”）作为一种 PDE5 克制剂，可克制 cGMP 降解，扩张心血管，被广泛应用于治疗勃起功能停滞及部门心血管疾病（比方肺动脉高压），而在临床上曾观察到西地那非具有抗肿瘤效应，但被以为是通过诱导肿瘤细胞凋亡来发挥作用的，而这项最新研究为西地那非的抗肿瘤效应提供了免疫学机制方面的表明。